Científicos de Johns Hopkins han desarrollado un análisis de sangre que busca la inestabilidad epigenética del ADN, en lugar de cambios genéticos fijos, para detectar cánceres en etapa temprana. Este método podría complementar las herramientas de detección existentes y ayudar a los médicos a determinar quién necesita realmente pruebas de seguimiento invasivas.
Un nuevo análisis de sangre realizado por investigadores de Johns Hopkins puede ofrecer una poderosa manera de detectar cánceres de forma más temprana al observar no solo mutaciones genéticas fijas, sino cuán caóticas se han vuelto las marcas químicas en el ADN.
La prueba experimental se centra en lo que el equipo llama inestabilidad epigenética (variación aleatoria en los patrones de metilación del ADN) y utiliza esa señal para distinguir a las personas con cánceres en etapa temprana de aquellas que no padecen la enfermedad.
En un estudio de prueba de concepto, el enfoque separó con precisión a los pacientes con cáncer de pulmón y de mama en etapa temprana de los individuos sanos, y también mostró resultados prometedores en varios otros tipos de cáncer. Los hallazgos fueron publicado 27 de enero en Investigación Clínica del Cáncer y presentó en la reunión de 2024 de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer.
El trabajo marca un punto de inflexión en cómo los científicos piensan sobre el uso de la metilación del ADN como señal de cáncer, según el autor principal Hariharan Easwaran, profesor asociado de oncología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.
“Este es el primer estudio en el que intentamos implementar la medición de dicha variación, o estocasticidad, en una herramienta de diagnóstico”, declaró Easwaran en un comunicado de prensa. “Descubrimos de inmediato que medir la variación de la metilación del ADN es más eficaz que medir la metilación del ADN por sí sola”.
La metilación del ADN es una etiqueta química que las células colocan en el ADN para controlar qué genes se activan o desactivan. Muchas pruebas actuales de biopsia líquida buscan cambios específicos y consistentes en la metilación en puntos específicos del genoma asociados con el cáncer.
Sin embargo, esas pruebas suelen construirse estudiando grupos relativamente reducidos de personas (similares en edad, raza o estadio de la enfermedad) y a menudo no funcionan tan bien cuando se aplican a poblaciones más amplias y diversas.
El equipo de Johns Hopkins adoptó un enfoque diferente. En lugar de preguntarse si un sitio específico presenta mayor o menor metilación en el cáncer, se preguntaron cuán impredecibles son los patrones de metilación en general.
Se sabe que las células cancerosas presentan epigenomas muy desordenados. Los investigadores razonaron que este desorden, expresado como variación de un fragmento de ADN a otro, podría ser un sello distintivo más universal del cáncer que cualquier cambio de metilación aislado.
Para comprobar esta idea, la primera autora, Sara-Jayne Thursby, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Easwaran, analizó datos públicos de metilación del ADN de 2,084 muestras de múltiples tipos de cáncer. Buscó regiones genómicas, llamadas islas CpG, que mostraban la mayor variabilidad en la metilación en los cánceres.
"Identificamos regiones genómicas específicas que tienden a ser las más variables en las marcas de metilación del ADN durante el cáncer", dijo Thursby en el comunicado de prensa.
A partir de ese análisis, el equipo construyó un panel de 269 islas CpG que capturaron gran parte de la variabilidad de la metilación observada en los distintos tipos de cáncer. Estas regiones constituyen la base de su nueva métrica, denominada Índice de Inestabilidad Epigenética (IIE).
Luego, los investigadores entrenaron un modelo de aprendizaje automático en este panel para diferenciar las señales de cáncer de las saludables, y lo probaron utilizando técnicas de validación cruzada para evitar el sobreajuste.
Los resultados fueron sorprendentes. En el adenocarcinoma de pulmón, el EII distinguió los cánceres en estadio 1A con una sensibilidad del 81 % y una especificidad del 95 %. Esto significa que la prueba detectó correctamente el 81 % de los cánceres verdaderos, manteniendo un bajo nivel de falsas alarmas. En el caso del cáncer de mama en etapa temprana, la prueba alcanzó una sensibilidad de aproximadamente el 68 % con la misma alta especificidad.
La herramienta también captó señales de cáncer de colon, cerebro, páncreas y próstata, lo que sugiere que la inestabilidad epigenética puede ser una característica común en muchos tipos de tumores.
En personas sanas, el ADN libre (fragmentos de ADN que circulan en el torrente sanguíneo tras la muerte y descomposición de las células) tiende a presentar patrones de metilación relativamente estables. Thursby explicó que precisamente por eso medir la variabilidad puede ser tan revelador.
“En el ADN libre de células en la sangre, esa variabilidad no debería ser alta, pero si lo es, es indicativa de un fenotipo canceroso en desarrollo”, dijo.
El equipo cree que esta inestabilidad también puede estar relacionada con lo peligrosa que se vuelve la lesión.
“Nuestra hipótesis es que los tumores en etapa temprana y las lesiones precancerosas que presentan altos grados de variación de metilación o inestabilidad epigenética pueden ser más resistentes a los mecanismos intrínsecos de protección contra el cáncer y progresar más rápidamente”, añadió el coautor principal Thomas Pisanic, profesor asociado de investigación de oncología en el Instituto Johns Hopkins de NanoBioTecnología.
La detección temprana de esos cambios podría dar a los médicos la oportunidad de intervenir antes de que los tumores crezcan, se propaguen o se vuelvan más difíciles de tratar.
El modelo de trabajo del grupo es que los patrones de metilación comienzan a variar incluso al comienzo del desarrollo del cáncer.
“Nuestra hipótesis es que durante las primeras etapas del desarrollo del cáncer, la metilación comienza a cambiar”, añadió Easwaran. “Podemos intentar detectar esas señales utilizando estas métricas de estocasticidad, incluso en las primeras etapas del cáncer, siempre que el ADN se libere en la sangre”.
En la práctica, los investigadores conciben el Índice de Inestabilidad Epigenética como un complemento a las herramientas de cribado existentes, no como un sustituto. Podría combinarse con otras tecnologías de biopsia líquida, como DELFI y ensayos basados en mutaciones de ADN, desarrollados en Johns Hopkins.
Un posible uso sería como medida de triaje secundaria en situaciones donde las pruebas de detección estándar suelen producir falsos positivos. Por ejemplo, un hombre con un nivel elevado de antígeno prostático específico (PSA) podría enfrentarse a la incertidumbre de decidir si someterse a una biopsia invasiva. Un análisis de sangre adicional que mida la inestabilidad epigenética podría ayudar a determinar si una biopsia está realmente justificada.
Más allá de los casos individuales, una prueba de sangre de amplia aplicación que funcione en diversas poblaciones podría ayudar a ampliar el acceso a la detección temprana del cáncer. Muchas personas omiten o carecen de acceso a pruebas de diagnóstico por imagen, como mamografías o tomografías computarizadas. Una simple extracción de sangre que pueda repetirse con el tiempo podría integrarse más fácilmente en la atención médica de rutina.
Al mismo tiempo, los investigadores advierten que su trabajo aún se encuentra en sus primeras etapas. El estudio actual es una prueba de concepto, y el EII deberá validarse en cohortes clínicas más amplias y a largo plazo antes de poder utilizarse en la práctica.
El equipo ahora está trabajando para perfeccionar el método, mejorar su rendimiento y probarlo en entornos más reales.
Pisanic señaló que a medida que los científicos aprendan a leer estos cambios sutiles en el epigenoma, podrán obtener una nueva y poderosa herramienta para la prevención.
“Al aprovechar estas métricas, podremos identificar e interceptar mejor los tejidos en las primeras etapas de la carcinogénesis”, afirmó.
Si esa promesa se cumple, un cierto grado de caos en las marcas químicas de nuestro ADN podría algún día aportar más orden —y más opciones— a la detección y el tratamiento del cáncer.
Fuente: Johns Hopkins Medicine