Investigadores de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón han identificado un dúo farmacológico que podría ayudar a las personas con leucemia mieloide aguda a superar la resistencia al tratamiento. Al combinar un fármaco estándar contra la leucemia con un medicamento contra el cáncer de mama, el equipo observó efectos anticancerígenos más potentes y duraderos en estudios de laboratorio y con animales.
Un medicamento contra el cáncer de mama que ya se encuentra en el mercado podría ayudar a que una de las formas más letales de cáncer de sangre responda mejor al tratamiento, según una nueva investigación de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón.
En placas de laboratorio y modelos murinos, los científicos de OHSU descubrieron que la combinación de venetoclax, un fármaco estándar para la leucemia mieloide aguda (LMA), con palbociclib, un medicamento contra el cáncer de mama, produjo efectos antileucémicos más potentes y duraderos que el venetoclax solo. El trabajo, publicado En la revista Cell Reports Medicine, se sugiere una nueva forma de abordar uno de los mayores obstáculos en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda: la resistencia a los medicamentos.
La leucemia mieloide aguda (LMA) es uno de los tipos de leucemia más comunes y agresivos en adultos. Más de 20,000 estadounidenses son diagnosticados cada año y, a pesar de los avances recientes, la supervivencia a largo plazo sigue siendo baja.
Venetoclax, usado con otro medicamento llamado azacitidina, se ha convertido rápidamente en una opción de primera línea para muchos pacientes desde que fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos en 2019. Puede reducir las células leucémicas y mejorar la calidad de vida, especialmente para los adultos mayores que no pueden tolerar la quimioterapia intensiva.
Pero los beneficios a menudo no duran.
“Desafortunadamente, casi todos desarrollarán resistencia a los medicamentos con el tiempo”, declaró en un comunicado de prensa el autor correspondiente Jeffrey Tyner, profesor de biología celular, del desarrollo y del cáncer en la Facultad de Medicina de OHSU y el Instituto Oncológico Knight. “Este régimen ha mejorado las tasas de respuesta inicial y la calidad de vida, pero la tasa de supervivencia a cinco años para la LMA aún se sitúa entre el 25 % y el 40 %. Tenemos mucho trabajo por delante”.
Para buscar mejores opciones, el equipo de OHSU probó 25 combinaciones de fármacos diferentes en más de 300 muestras de pacientes con LMA. Buscaban combinaciones que pudieran potenciar el venetoclax y ayudar a las células leucémicas a mantener la sensibilidad al tratamiento.
De las 25 combinaciones de fármacos analizadas, venetoclax más palbociclib fue la más eficaz. Esto nos motivó a investigar a fondo su eficacia y por qué parece superar la resistencia observada con la terapia actual, añadió la autora principal, Melissa Stewart, profesora adjunta de investigación de la Facultad de Medicina de OHSU y del Instituto Oncológico Knight.
Palbociclib es un tipo de terapia dirigida conocida como inhibidor de CDK4/6. Actualmente está aprobada para ciertos tipos de cáncer de mama, donde actúa ralentizando la velocidad con la que las células cancerosas se mueven a través del ciclo celular y se dividen.
La idea de utilizar un medicamento contra el cáncer de mama en la leucemia puede sonar sorprendente, pero los investigadores dicen que refleja una creciente comprensión de que diferentes tipos de cáncer pueden compartir los mismos puntos débiles biológicos.
“Algunos podrían preguntarse por qué un medicamento contra el cáncer de mama funcionaría en la LMA”, añadió Tyner. “Pero la biología puede ser común entre cánceres muy diferentes. Este es un gran ejemplo de la importancia de mantener una mentalidad abierta y seguir los datos adonde nos lleven”.
Los experimentos del equipo demostraron que, cuando las células de LMA se exponen solo a venetoclax, intentan adaptarse incrementando la producción de proteínas. Este cambio en la forma en que las células producen proteínas parece ayudarlas a sobrevivir y, finalmente, a resistir el fármaco.
La adición de palbociclib bloqueó esta estrategia de supervivencia. Al interferir con el ciclo celular y la maquinaria que controla la producción de proteínas, palbociclib ayudó a bloquear múltiples vías que las células leucémicas utilizan para escapar del venetoclax.
“Las muestras de pacientes que respondieron con fuerza a la combinación mostraron una clara disminución de la regulación de los genes implicados en la síntesis de proteínas”, añadió Stewart. “Esta fue una pista clave”.
Para profundizar en la biología, los investigadores utilizaron un cribado CRISPR de todo el genoma, una potente herramienta que puede desactivar sistemáticamente genes en todo el genoma. Descubrieron que el venetoclax solo se volvió más eficaz cuando se perdieron los genes vinculados a la producción de proteínas. Sin embargo, la terapia combinada no dependía de esa misma vulnerabilidad, lo que sugiere que ambos fármacos actúan conjuntamente para bloquear varias vías de escape a la vez.
El equipo luego pasó a realizar estudios con animales, utilizando modelos de ratón implantados con células de LMA humanas que portan mutaciones genéticas que se sabe que hacen que el venetoclax sea menos efectivo.
“En este modelo, el venetoclax por sí solo no prolongó la supervivencia en absoluto, tal como cabría esperar dada la genética”, añadió Stewart. “Pero con la combinación, la mayoría de los ratones vivieron entre 11 y 12 meses. De hecho, un ratón seguía vivo al finalizar el estudio”.
Estos resultados preclínicos no garantizan el mismo beneficio en las personas, pero proporcionan una sólida justificación para avanzar hacia las pruebas clínicas, dijeron los investigadores.
El proyecto también tiene una dimensión profundamente personal para Stewart.
“Soy una sobreviviente de cáncer de mama y recibí tratamiento aquí en OHSU, así que sé lo que es ser una paciente con cáncer”, dijo. “La esperanza que la investigación y los ensayos clínicos pueden brindar es lo que me motiva. Trabajar con la leucemia mieloide aguda me dio una manera de contribuir”.
El nuevo estudio se basa en el estudio nacional Vencer la leucemia mieloide aguda 1.0 Programa, un gran esfuerzo destinado a transformar el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) mediante la asignación de terapias a cada paciente según las características genéticas y moleculares de su enfermedad. Tyner, colíder de esta iniciativa, afirmó que la combinación venetoclax-palbociclib surgió de esos datos.
“Esta combinación fue propuesta a partir de los datos de Beat AML, y el Dr. Stewart validó esa predicción, demostrando no solo que funciona, sino también por qué”, agregó Tyner.
Dado que el palbociclib y varios inhibidores de CDK4/6 similares ya están aprobados para el cáncer de mama, cuentan con perfiles de seguridad conocidos, lo que en ocasiones puede acelerar el proceso de ensayos clínicos en nuevos entornos. El equipo ya está explorando otros fármacos de la misma clase para ampliar las opciones futuras para las pacientes, según Stewart.
Los investigadores enfatizan que la combinación venetoclax-palbociclib aún no se ha probado en personas con LMA, y los pacientes no deben esperar cambios inmediatos en la atención estándar. Cualquier nuevo régimen deberá someterse a ensayos clínicos cuidadosamente diseñados para evaluar su seguridad, dosificación y eficacia.
Aun así, el equipo es optimista sobre lo que sugieren los primeros datos.
“Aún no lo hemos probado en pacientes, pero basándonos en todo lo que hemos observado, nuestra predicción es que esta combinación mitigaría la mayoría de los mecanismos de resistencia conocidos a la terapia estándar actual”, añadió Tyner. “Hacerlo realidad clínica requerirá trabajo, pero precisamente por eso hacemos lo que hacemos”.
Si ensayos futuros confirman los hallazgos, este enfoque podría ofrecer nuevas esperanzas a las personas que se enfrentan a un cáncer que suele reaparecer a pesar del tratamiento inicial. En términos más generales, el estudio destaca cómo replantear los medicamentos existentes y analizar diferentes tipos de cáncer puede revelar estrategias inesperadas contra algunas de las enfermedades más difíciles.