Investigadores del MIT y Microsoft desarrollaron un modelo de IA que diseña sensores moleculares para detectar enzimas relacionadas con el cáncer, lo que podría convertir una simple prueba de orina en un sistema de alerta temprana para docenas de cánceres. El trabajo también podría orientar nuevos tratamientos y un mapa más amplio del comportamiento de estas enzimas en la enfermedad.
Detectar el cáncer en sus primeras manifestaciones, mucho antes de que aparezcan los síntomas, podría salvar innumerables vidas. Un nuevo estudio del MIT y Microsoft sugiere que la inteligencia artificial podría ayudar a que este tipo de detección ultra temprana sea tan simple como realizar una prueba de orina en casa.
El equipo de investigación ha creado un sistema de IA que diseña diminutos sensores moleculares capaces de detectar enzimas anormalmente activas en las células cancerosas. Estas enzimas, llamadas proteasas, ayudan a los tumores a crecer y propagarse al destruir las proteínas del tejido circundante.
Mediante la ingeniería de nanopartículas recubiertas con fragmentos de proteína diseñados a medida, o péptidos, los científicos pueden convertir esa actividad enzimática oculta en una señal clara que se detecta en la orina. En el futuro, dicha señal podría leerse en una tira de papel similar a una prueba de embarazo casera.
El objetivo del equipo es detectar el cáncer cuando aún es pequeño y es más fácil de tratar, según la bioingeniera del MIT Sangeeta Bhatia.
"Nos centramos en la detección ultrasensible en enfermedades como las primeras etapas del cáncer, cuando la carga tumoral es pequeña, o en las primeras etapas de la recurrencia después de la cirugía", afirmó en un comunicado de prensa.
Bhatia, profesor John y Dorothy Wilson de Ciencias de la Salud y Tecnología y de Ingeniería Eléctrica y Ciencias de la Computación en el MIT, y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer del MIT y del Instituto de Ingeniería Médica y Ciencias (IMES), dirigió el trabajo junto con Ava Amini, investigadora principal de Microsoft Research y ex alumna del MIT.
El estudio es publicado en la revista Nature Communications.
Convertir las herramientas del cáncer en faros
Hace más de una década, el laboratorio de Bhatia propuso usar la actividad de las proteasas como señal de alerta temprana del cáncer. El genoma humano codifica cientos de estas enzimas, que pueden destruir otras proteínas, como el colágeno y otros componentes estructurales que ayudan a mantener unidos los tejidos.
Las células cancerosas a menudo secuestran las proteasas para liberarse de su ubicación original e invadir el tejido circundante o propagarse a órganos distantes. Esto convierte a la actividad de las proteasas en un marcador prometedor de enfermedades que, de otro modo, serían difíciles de detectar.
El grupo de Bhatia demostró previamente que las nanopartículas recubiertas con péptidos especialmente seleccionados podrían actuar como sensores. Cuando estas partículas se ingieren o inhalan y circulan por el cuerpo, las proteasas asociadas con el cáncer cortan los péptidos. Los fragmentos resultantes se filtran en la orina, donde pueden detectarse.
Hemos estado desarrollando la idea de que si se puede crear un sensor con estas proteasas y multiplexarlas, se podrían encontrar indicios de dónde estas proteasas estuvieron activas en enfermedades. Y dado que la escisión de péptidos es un proceso enzimático, puede realmente amplificar una señal, añadió Bhatia.
Utilizando conjuntos de diversos sensores peptídicos, el equipo ha demostrado señales diagnósticas para cánceres de pulmón, ovario y colon en modelos animales. Sin embargo, existía un inconveniente: los péptidos se seleccionaron principalmente mediante ensayo y error, y muchos podían ser cortados por más de una proteasa. Esto dificultaba la vinculación de una señal con una enzima específica.
Por qué la IA cambia el juego
Diseñar un péptido altamente sensible y específico para una sola proteasa es un enorme problema de búsqueda. Un péptido corto de 10 aminoácidos puede organizarse de aproximadamente 10 billones de formas diferentes. Probar estas posibilidades una por una en el laboratorio es imposible.
Para abordar esto, los investigadores desarrollaron un sistema de IA llamado CleaveNet. Este utiliza un tipo de modelo de lenguaje proteico, inspirado en las mismas ideas que sustentan los modelos de lenguaje de texto a gran escala, para predecir qué secuencias de aminoácidos son propensas a ser cortadas por proteasas específicas y con qué eficiencia se producirá dicho corte.
El equipo entrenó CleaveNet con datos públicos que describen cerca de 20,000 péptidos y su interacción con una familia de proteasas conocidas como metaloproteinasas de matriz (MMP). Un modelo genera secuencias de péptidos candidatos con probabilidad de ser escindidos; un segundo modelo predice la eficiencia con la que una proteasa determinada cortará cada candidato.
Los usuarios pueden introducir objetivos de diseño en CleaveNet, como maximizar la intensidad de la respuesta de un péptido a una proteasa y minimizar su respuesta a otras. El sistema propone entonces secuencias de péptidos que cumplen dichos criterios, lo que reduce drásticamente las necesidades de análisis en el laboratorio.
Este enfoque computacional permite al equipo ajustar el rendimiento de sus sensores.
“Si sabemos que una proteasa específica es clave para un cáncer específico y podemos optimizar el sensor para que sea altamente sensible y específico para esa proteasa, obtenemos una excelente señal diagnóstica”, declaró Amini en el comunicado de prensa. “Podemos aprovechar el poder de la computación para optimizar específicamente estas métricas de eficiencia y selectividad”.
Poniendo CleaveNet a prueba
Para demostrar las capacidades de CleaveNet, los investigadores se centraron en una proteasa llamada MMP13. Las células cancerosas utilizan la MMP13 para atravesar el colágeno, lo que les ayuda a invadir el tejido cercano y hacer metástasis.
Cuando el equipo solicitó a CleaveNet que diseñara péptidos que MMP13 pudiera cortar de forma eficiente y selectiva, el modelo propuso secuencias que nunca habían aparecido en sus datos de entrenamiento. En experimentos, estos péptidos diseñados por IA resultaron ser altamente eficientes y altamente selectivos para MMP13.
Este fue un momento clave para el proyecto.
“Cuando configuramos el modelo para generar secuencias eficientes y selectivas para MMP13, se obtuvieron péptidos nunca observados durante el entrenamiento, y aun así, estas nuevas secuencias resultaron ser eficientes y selectivas”, añadió la coautora principal Carmen Martin-Alonso, científica fundadora de Amplifyer Bio. “Fue muy emocionante observarlo”.
Disponer de péptidos más selectivos podría mejorar la capacidad diagnóstica del sistema sensor. En lugar de depender de grandes paneles superpuestos de péptidos, los médicos podrían algún día utilizar conjuntos más pequeños adaptados a las proteasas más importantes para un tipo de cáncer determinado. Esto podría ayudar a identificar nuevos biomarcadores, aclarar qué vías biológicas están activas en un tumor y orientar terapias más específicas.
Hacia pruebas en casa y tratamientos más inteligentes
El laboratorio de Bhatia forma parte de un proyecto federal ARPA-H cuyo objetivo es convertir esta tecnología en un kit de diagnóstico casero que podría detectar y distinguir hasta 30 tipos de cáncer en sus etapas iniciales. La idea es leer patrones de actividad de proteasas en una simple prueba de orina, utilizando sensores que responden no solo a las MMP, sino también a otras familias de enzimas, como las serina y las cisteína proteasas.
Más allá del diagnóstico, los péptidos diseñados por CleaveNet podrían integrarse en tratamientos contra el cáncer. Por ejemplo, un fármaco podría unirse a un anticuerpo mediante un enlace peptídico que solo es cortado por las proteasas en el entorno tumoral. Esto mantendría el fármaco inactivo en los tejidos sanos y lo liberaría donde más se necesita, lo que podría aumentar la eficacia y reducir los efectos secundarios.
Los investigadores también prevén un mayor beneficio científico. Al combinar sensores diseñados con IA con experimentos a gran escala en diversos tipos de cáncer, esperan crear un "atlas de la actividad de las proteasas" integral que mapee el comportamiento de estas enzimas en diferentes enfermedades. Este recurso podría acelerar la investigación básica en biología del cáncer y ayudar a perfeccionar futuros modelos de IA para el diseño de péptidos y fármacos.
Por ahora, el trabajo se encuentra en fase de investigación, y se necesitarán más pruebas antes de que los sensores diseñados con IA lleguen a clínicas o hogares. Sin embargo, el estudio apunta a un futuro en el que un pequeño corte molecular invisible podría convertirse en una señal de alerta temprana que salve vidas.
Fuente: MIT