Investigadores de la Universidad de California en San Diego han identificado una enzima que destruye los cromosomas en las células cancerosas, lo que impulsa una rápida evolución y la resistencia a los fármacos. El hallazgo abre una nueva vía para, potencialmente, ralentizar o detener algunos de los tumores más agresivos.
Durante más de una década, los científicos han sabido que muchos de los cánceres más mortales evolucionan en estallidos repentinos y catastróficos, fragmentando un cromosoma y reconstruyéndolo de forma caótica. Lo que desconocían era qué encendió la mecha.
Investigadores de la Universidad de California en San Diego ahora dicen haber encontrado esa chispa: una sola enzima que puede infiltrarse en los cromosomas vulnerables y destruirlos, ayudando a los tumores a adaptarse rápidamente y resistir el tratamiento.
La obra, publicado En la revista Science, se identifica una enzima llamada N4BP2 como impulsora clave de un proceso conocido como cromotripsis. En la cromotripsis, en lugar de acumular mutaciones de ADN lentamente con el tiempo, una célula cancerosa puede experimentar de decenas a cientos de cambios genéticos en un solo evento, acelerando drásticamente su evolución.
La cromotripsis se ha convertido en un factor común y poderoso en la progresión del cáncer. Los científicos estiman que aproximadamente una cuarta parte de los cánceres humanos presentan signos de ella, y en algunos tipos de tumores la tasa es mucho mayor. Los cánceres óseos agresivos, como el osteosarcoma, casi siempre presentan este tipo de caos genómico, al igual que muchos cánceres cerebrales.
El nuevo estudio finalmente descubre al culpable molecular detrás de este fenómeno, según el autor principal Don Cleveland, profesor de medicina celular y molecular en la Facultad de Medicina de la UC San Diego y miembro del Centro de Cáncer Moores de la UC San Diego.
“Este descubrimiento finalmente revela la chispa molecular que desencadena una de las formas más agresivas de reordenamiento genómico en el cáncer”, declaró Cleveland en un comunicado de prensa. “Al encontrar la causa inicial de la ruptura cromosómica, ahora contamos con un nuevo punto de intervención viable para frenar la evolución del cáncer”.
La cromotripsis suele comenzar cuando algo falla durante la división celular. En lugar de separarse uniformemente en dos células hijas, un cromosoma individual puede quedar atrapado en una diminuta y frágil burbuja de membrana llamada micronúcleo. Estos micronúcleos son inestables. Al romperse, el cromosoma en su interior queda expuesto a enzimas que cortan el ADN, conocidas como nucleasas.
Hasta ahora, se desconocía qué nucleasa era responsable de la fragmentación cromosómica masiva observada en la cromotripsis. Sin esa información, era imposible diseñar fármacos que bloquearan el proceso en su origen.
Para resolver el misterio, el equipo de la UC San Diego recurrió a una estrategia de cribado basada en imágenes. Examinaron sistemáticamente todas las nucleasas humanas conocidas y previstas en células cancerosas vivas, observando en tiempo real qué enzimas penetraban en los micronúcleos y dañaban el ADN.
Una enzima se destacó. N4BP2 fue la única capaz de deslizarse hacia los micronúcleos y romper el cromosoma atrapado.
Encontrar un sospechoso fue solo el primer paso. Para demostrar que la N4BP2 realmente causa cromotripsis, los investigadores eliminaron la enzima de las células cancerosas cerebrales. Al eliminar la N4BP2, la fragmentación cromosómica se redujo drásticamente. Cuando el equipo introdujo la N4BP2 en el núcleo principal de células sanas, los cromosomas intactos comenzaron a fragmentarse.
Los experimentos hicieron que el papel de la enzima fuera inconfundible, según la primera autora Ksenia Krupina, investigadora postdoctoral en la UC San Diego.
“Estos experimentos nos demostraron que N4BP2 no solo está correlacionado con la cromotripsis. Es suficiente para causarla”, declaró Krupina en el comunicado de prensa. “Esta es la primera explicación molecular directa de cómo comienza la catastrófica fragmentación cromosómica”.
Los científicos analizaron más allá de las placas de laboratorio para determinar si la actividad de N4BP2 se manifestaba en tumores reales. Analizaron más de 10,000 genomas de cáncer humano de diversos tipos. Los tumores con altos niveles de expresión de N4BP2 presentaron significativamente más cromotripsis y reordenamientos estructurales en su ADN.
Esos mismos tumores también portaban más ADN extracromosómico, o ADNec. Se trata de fragmentos circulares de ADN que se encuentran fuera de los cromosomas principales y que a menudo contienen copias adicionales de genes que impulsan el cáncer. El ADNec se ha convertido en un foco importante en la investigación del cáncer debido a su estrecha relación con la resistencia al tratamiento y el crecimiento tumoral agresivo.
Los nuevos hallazgos sugieren que el ADNec forma parte de una reacción en cadena mayor. Cuando N4BP2 desencadena la cromotripsis, los fragmentos de ADN resultantes pueden dar lugar al ADNec, que a su vez ayuda a los tumores a sobrevivir y prosperar bajo la presión de la quimioterapia, la radioterapia o los fármacos dirigidos.
Al colocar a N4BP2 al comienzo de esta cascada, el estudio ofrece una nueva forma de pensar sobre algunos de los cánceres más persistentes, donde las terapias estándar a menudo fallan y los tumores reaparecen rápidamente.
Según Cleveland, comprender el desencadenante de la cromotripsis podría conducir eventualmente a nuevas estrategias de tratamiento.
“Comprender qué desencadena la cromotripsis nos brinda una nueva forma de pensar en cómo detenerla”, afirmó. “Al actuar sobre N4BP2 o las vías que activa, podríamos limitar el caos genómico que permite que los tumores se adapten, reaparezcan y se vuelvan resistentes a los fármacos”.
Cualquier terapia futura dirigida a N4BP2 aún está a años de distancia. Los investigadores necesitarán aprender más sobre cómo funciona la enzima en las células normales, si desempeña funciones esenciales fuera del cáncer y cuál es la mejor manera de bloquear su actividad sin causar efectos secundarios perjudiciales.
Aun así, el descubrimiento supone un gran avance para descifrar la rápida evolución de los cánceres y por qué algunos se vuelven casi imposibles de tratar. Al rastrear la ruta desde una sola enzima hasta la fragmentación de cromosomas, el ADN circular y los tumores resistentes a los fármacos, el equipo de la UC San Diego ha abierto un nuevo frente en el esfuerzo por superar la capacidad de transformación del cáncer.