Un equipo de Melbourne ha utilizado inteligencia artificial para diseñar moléculas capaces de desactivar CRISPR con rapidez y precisión, allanando el camino para terapias de edición genética más seguras. El nuevo método podría acelerar el progreso en medicina, agricultura e investigación básica.
Cuando un bebé de 10 meses en Estados Unidos tuvo una enfermedad genética rara que se curó eficazmente con CRISPR el año pasado, marcó un punto de inflexión para la edición genética. Pero también puso de relieve un gran desafío: cómo aprovechar el potencial de CRISPR sin arriesgarse a dañar el ADN sano.
Ahora, los científicos de Melbourne dicen que la inteligencia artificial podría ayudar a resolver ese problema.
Un equipo dirigido por Gavin Knott, profesor asociado del Instituto de Descubrimiento de Biomedicina de la Universidad de Monash, en colaboración con D. Rhys Grinter del Instituto de Biotecnología y Ciencias Moleculares Bio21 de la Universidad de Melbourne, ha desarrollado un método impulsado por IA para diseñar moléculas que puedan desactivar con precisión CRISPR cuando sea necesario.
Su estudio experimental, publicado in Nature Chemical Biology, describe una forma de crear proteínas “anti-CRISPR” en cuestión de semanas, haciendo potencialmente la edición genética más segura y controlable.
CRISPR se describe a menudo como unas tijeras genéticas. Permite a los científicos cortar, eliminar y reemplazar genes defectuosos con una precisión notable. Sin embargo, una vez activada dentro de una célula, la enzima de corte de CRISPR puede persistir, a veces cortando en puntos equivocados del ADN o el ARN. Estos llamados efectos fuera de objetivo pueden introducir mutaciones dañinas en genes que, por lo demás, estarían sanos.
Para mantener CRISPR bajo control, los investigadores han recurrido a anti-CRISPR, proteínas naturales descubiertas originalmente en virus que infectan bacterias. Estas proteínas virales evolucionaron para bloquear las defensas de CRISPR, y los científicos se dieron cuenta de que podían reutilizarse como interruptores de desactivación para herramientas de edición genética.
El problema es que los anti-CRISPR naturales son raros y difíciles de encontrar. A lo largo de una década de investigación sobre CRISPR, solo se han identificado 118 moléculas de este tipo.
“El descubrimiento de inhibidores naturales contra objetivos clínicamente relevantes sigue siendo un desafío y requiere mucho tiempo”, afirmó Grinter en un comunicado de prensa.
Ese cuello de botella es donde entra la IA.
En lugar de buscar en la naturaleza el anti-CRISPR adecuado, el equipo utilizó inteligencia artificial para diseñar otros nuevos desde cero.
“Usando el diseño de proteínas acelerado por IA, produjimos rápidamente inhibidores funcionales de CRISPR que funcionan en células bacterianas y humanas”, agregó la autora principal Cyntia Taveneau, investigadora del laboratorio Knott.
En otras palabras, los investigadores entrenaron modelos computacionales para predecir formas proteicas que pudieran unirse a las enzimas CRISPR y bloquear su actividad. Posteriormente, construyeron y probaron estas proteínas de diseño en el laboratorio, confirmando que podían controlar CRISPR tanto en sistemas celulares simples como en sistemas celulares más complejos.
El estudio se centró en CRISPR-Cas13, un tipo de sistema CRISPR que se dirige al ARN en lugar del ADN. Se están explorando editores de ARN como Cas13 para el tratamiento de enfermedades en las que modificar los mensajes del ARN, en lugar de alterar permanentemente el ADN, podría ser más seguro o más flexible.
Para controlar este editor de ARN, el equipo utilizó IA para generar anti-CRISPR altamente específicos que actúan como frenos moleculares.
“En este estudio implementamos un enfoque rápido para el diseño anti-CRISPR que utiliza IA para crear anti-CRISPR altamente precisos y específicos, en este caso para controlar la actividad de un editor de ARN”, agregó Grinter.
Fundamentalmente, el nuevo enfoque es rápido. El proceso tardó aproximadamente ocho semanas desde la elección de un objetivo hasta la identificación de candidatos anti-CRISPR prometedores, una aceleración drástica en comparación con el descubrimiento tradicional de proteínas, que puede tardar meses o incluso años.
Esta aceleración podría ser importante a medida que las terapias basadas en CRISPR se acercan al uso clínico rutinario. Disponer de un método fiable para aumentar o disminuir la actividad de edición genética, o incluso desactivarla por completo, podría hacer que los tratamientos sean más seguros y fáciles de ajustar para cada paciente.
La capacidad de “diseñar inhibidores a medida que puedan mantener a CRISPR 'en línea' contribuirá al desarrollo continuo de herramientas CRISPR en diversas aplicaciones en investigación, medicina, agricultura y microbiología”, agregó Knott.
En medicina, los anti-CRISPR diseñados con IA podrían actuar como interruptores de seguridad para terapias que editan genes en el cuerpo, ayudando a limitar los efectos no deseados y a reducir los riesgos a largo plazo. En agricultura, podrían brindar a los investigadores un control más preciso sobre cultivos o ganado modificado genéticamente. En ciencias básicas, ofrecen una forma eficaz de estudiar el funcionamiento de los sistemas CRISPR, activándolos y desactivándolos a voluntad.
El trabajo también destaca un cambio más amplio en la biotecnología: en lugar de solo descubrir moléculas útiles en la naturaleza, los científicos las diseñan cada vez más con la ayuda de la IA. Las herramientas de diseño de proteínas pueden analizar un gran número de posibles formas y secuencias, seleccionando las candidatas con mayor probabilidad de éxito antes de comenzar cualquier experimento de laboratorio.
Para estudiantes e investigadores en sus inicios profesionales, el estudio ofrece un adelanto de la dirección que está tomando este campo. Las futuras herramientas de edición genética podrían incorporar medidas de seguridad integradas diseñadas con inteligencia artificial, lo que hará que tecnologías potentes como CRISPR sean más predecibles y aceptables para su uso clínico.
A medida que CRISPR avanza del laboratorio a la práctica clínica, la capacidad de controlarlo con precisión podría ser tan importante como la capacidad de cortar y editar genes. Con los anti-CRISPR diseñados con IA, los investigadores están empezando a integrar ese control en la tecnología desde cero.
Fuente: Universidad Monash