Un estudio del Monte Sinaí revela que un tipo específico de célula inmunitaria productora de anticuerpos, la célula plasmática IgG1, ayuda a determinar qué pacientes se benefician de la inmunoterapia contra el cáncer PD-1. Este trabajo podría conducir a una mejor predicción de la respuesta al tratamiento y a nuevas estrategias de combinación, como las vacunas contra el cáncer.
Algunos de los medicamentos contra el cáncer más potentes de la actualidad pueden activar el sistema inmunitario contra los tumores; sin embargo, muchos pacientes nunca ven un beneficio duradero. Un nuevo estudio de la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí señala un factor sorprendente que podría ayudar a explicar el porqué: las células inmunitarias productoras de anticuerpos, llamadas células plasmáticas IgG1.
La investigación, publicado in Nature Medicine, sugiere que estas células y los anticuerpos que producen ayudan a determinar qué pacientes responden a los inhibidores del punto de control inmunitario PD-1, una clase de medicamentos de inmunoterapia ampliamente utilizados.
Los inhibidores de PD-1 actúan desactivando las células inmunitarias para que puedan atacar el cáncer. Actualmente, son el tratamiento estándar para muchos tipos de tumores, desde cáncer de pulmón y de hígado hasta melanoma. Sin embargo, solo una fracción de los pacientes experimenta respuestas fuertes y duraderas, y los médicos aún carecen de métodos fiables para predecir quiénes se beneficiarán.
El equipo de investigación se centró en una parte del sistema inmunitario que ha recibido menos atención en este contexto: los linfocitos B y las células plasmáticas en las que se transforman al empezar a producir anticuerpos. En particular, se centraron en las células plasmáticas que producen un subtipo de anticuerpo conocido como IgG1.
Sacha Gnjatic, autor correspondiente y profesor de inmunología e inmunoterapia en el Centro Oncológico Tisch del Monte Sinaí y en la Facultad de Medicina Icahn del Monte Sinaí, señaló que esto desafía una suposición común sobre cómo funcionan los medicamentos PD-1.
“Si bien las terapias contra el PD-1 suelen describirse como activas exclusivamente a través de linfocitos T, nuestros datos muestran que las células plasmáticas productoras de anticuerpos (en concreto, las que producen anticuerpos IgG1) son cruciales”, declaró Gnjatic en un comunicado de prensa. “Estas células parecen ayudar a coordinar una respuesta inmunitaria más eficaz y específica para cada tumor”.
Para descubrir dicha función, el equipo analizó primero muestras tumorales y de sangre de 38 pacientes con cáncer de hígado que recibieron terapia con PD-1 antes de la cirugía. Se consideró que los pacientes respondían si el tratamiento destruía más de la mitad del tejido tumoral.
Utilizando herramientas avanzadas que detectan qué genes y proteínas utilizan las células inmunes y métodos computacionales para mapear cómo se relacionan esas células, los investigadores compararon en detalle a los que respondieron y a los que no.
Descubrieron que los tumores de pacientes que respondieron a la terapia con PD-1 contenían más células plasmáticas IgG1, especialmente durante el tratamiento. Estas células mostraron signos de expansión clonal, lo que significa que muchas de ellas eran copias de la misma célula original que reaccionaba a dianas específicas en el tumor.
Estos clones no se limitaban a un solo sitio. El equipo detectó células relacionadas que circulaban entre los tumores y los ganglios linfáticos cercanos y descubrió que compartían células B de memoria, que posteriormente pueden convertirse en células plasmáticas. Este patrón sugería una reacción inmunitaria continua y coordinada contra dianas específicas del tumor.
Los investigadores también descubrieron que la terapia PD-1 no solo generó nuevas células B desde cero. En cambio, pareció expandir los clones de células B ya presentes antes del tratamiento. Los pacientes en quienes estos clones preexistentes se expandieron con mayor intensidad tendieron a obtener mejores resultados.
Las muestras de sangre de los pacientes que respondieron al tratamiento ofrecieron otra pista. Estos pacientes tenían anticuerpos IgG1 que reconocían proteínas específicas del tumor, incluyendo los llamados antígenos de cáncer de testículo, como NY-ESO-1. Estas proteínas se encuentran típicamente en las células cancerosas, pero no en la mayoría de los tejidos sanos, lo que las convierte en blancos atractivos para el ataque inmunitario.
Los pacientes con estos anticuerpos que reconocen tumores también mostraron una mayor actividad de linfocitos T dirigida al tumor. En conjunto, los hallazgos apuntan a una respuesta coordinada en la que los anticuerpos y los linfocitos T se refuerzan mutuamente para combatir el cáncer.
Para comprobar si este patrón se mantenía más allá de un solo grupo de pacientes con cáncer de hígado, el equipo recurrió a un conjunto de datos mucho mayor. Examinaron los resultados de siete ensayos clínicos adicionales que, en conjunto, incluyeron a más de 500 pacientes tratados con bloqueo de PD-1 en diferentes enfermedades. También se basaron en la secuenciación genética, el análisis espacial de tumores de otros pacientes y los datos de supervivencia de más de 1,500 pacientes en bases de datos públicas.
En estos conjuntos de datos independientes, las células plasmáticas IgG1 se asociaron consistentemente con mejores resultados en pacientes que recibieron inmunoterapia. Cabe destacar que esta asociación no se observó en pacientes tratados únicamente con terapias estándar, lo que sugiere que estas células están específicamente relacionadas con el funcionamiento de los inhibidores de puntos de control.
El primer autor, Edgar González-Kozlova, profesor adjunto de inmunología e inmunoterapia en el Centro Oncológico Tisch del Monte Sinaí y en la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí, destacó la importancia de esta amplia validación.
“Validar los hallazgos de alto rendimiento mediante conjuntos de datos públicos ofrece la evidencia más sólida para identificar marcadores robustos y reproducibles de respuesta clínica. Este enfoque representa el verdadero camino hacia el progreso científico a medida que desarrollamos y aplicamos algoritmos innovadores”, afirmó Gonzalez-Kozlova en el comunicado de prensa.
En conjunto, los resultados destacan la respuesta inmunitaria humoral (la rama de la inmunidad impulsada por anticuerpos) como un aliado clave de los linfocitos T para el éxito de la terapia contra PD-1. En lugar de actuar solos, los linfocitos T podrían depender de las células productoras de anticuerpos para ayudar a identificar dianas tumorales, configurar el entorno inmunitario y mantener el ataque.
Clínicamente, el trabajo apunta hacia varias aplicaciones potenciales.
En primer lugar, las células plasmáticas IgG1 podrían servir como biomarcador para predecir qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse de los inhibidores de PD-1. La medición de estas células o de los anticuerpos que producen en tumores o sangre podría algún día ayudar a los oncólogos a decidir quiénes deberían recibir bloqueo de puntos de control, quiénes podrían necesitar terapias adicionales y quiénes podrían evitar los efectos secundarios si es improbable que los fármacos funcionen.
"Nuestra esperanza a largo plazo es que comprender el panorama de anticuerpos dentro de los tumores pueda ayudar a orientar las decisiones de tratamiento y reducir la exposición innecesaria a terapias que probablemente no funcionen para ciertos pacientes", agregó Gnjatic.
En segundo lugar, los hallazgos abren la puerta a nuevas estrategias de combinación. Si los anticuerpos específicos contra tumores y las células plasmáticas IgG1 contribuyen a impulsar la respuesta, los tratamientos que potencian dichas respuestas, como las vacunas contra el cáncer o las terapias que estimulan los linfocitos B, podrían combinarse con inhibidores de PD-1 para mejorar los resultados.
El estudio también plantea preguntas científicas fundamentales. Por ejemplo, ¿cómo interactúan exactamente las células plasmáticas IgG1 y sus anticuerpos con los linfocitos T y otras células inmunitarias dentro de los tumores? ¿Por qué algunos pacientes tienen clones de linfocitos B preexistentes que pueden expandirse mediante la terapia PD-1, mientras que otros no? ¿Y es posible inducir o fortalecer esos clones antes de iniciar el tratamiento?
Para comenzar a responder estas preguntas, el equipo del Monte Sinaí planea estudiar respuestas inmunitarias similares en otros tipos de cáncer, incluyendo cánceres hematológicos como el mieloma múltiple. También buscan comprender mejor cómo los anticuerpos que circulan en la sangre se vinculan con las células plasmáticas que residen en el interior de los tumores.
El trabajo contó con la participación de un gran equipo multidisciplinario en el Monte Sinaí, que incluía expertos en oncología, patología, inmunología, biología computacional y su Centro de Monitoreo Inmunológico Humano, con colaboradores en Japón.
A medida que la inmunoterapia continúa transformando la atención oncológica, estudios como este destacan que la respuesta del sistema inmunitario al cáncer no está impulsada por un solo tipo de célula. En cambio, se trata de una red compleja de linfocitos T, linfocitos B, anticuerpos y otros actores, y comprender cómo interactúan puede ser clave para que más pacientes se beneficien de estos potentes tratamientos.
Fuente: Monte Sinai