Un equipo dirigido por la Universidad de California en San Diego utilizó terapia génica para restaurar una proteína cardíaca clave en modelos de miocardiopatía arritmogénica, una de las principales causas de muerte súbita en atletas jóvenes. Este enfoque mejoró la función cardíaca, redujo las arritmias y duplicó con creces la supervivencia en ratones.
Una terapia genética que restaura una proteína cardíaca única y crucial ha mejorado drásticamente la función cardíaca y la supervivencia en modelos de ratón de una enfermedad cardíaca hereditaria mortal que a menudo afecta a atletas jóvenes.
El trabajo, dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, sugiere que un tratamiento basado en genes podría eventualmente ayudar a muchas personas con miocardiopatía arritmogénica o MCA, aunque tengan diferentes mutaciones subyacentes.
La miocardiopatía amiotrófica aguda (MAC) es una enfermedad genética que debilita la capacidad de bombeo del corazón y es una de las principales causas de muerte súbita cardíaca en jóvenes. Afecta de forma desproporcionada a los atletas, quienes pueden sentirse en forma y fuertes sin saberlo, pero conviven con un corazón frágil.
“A primera vista, se podría pensar que estas personas son muy sanas, ya que son activas y hacen ejercicio con regularidad, pero lamentablemente nacen con errores genéticos que debilitan el pegamento que une las células del músculo cardíaco”, declaró en un comunicado de prensa Farah Sheikh, autora principal y profesora de medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego. “A medida que estas células comienzan a fallar, el corazón se vuelve cada vez más vulnerable al estrés de cada latido, lo que puede provocar muerte súbita o, con el tiempo, insuficiencia cardíaca”.
En la miocardiopatía amiotrófica aguda (MAC), se producen mutaciones en genes que codifican los desmosomas, las estructuras que actúan como remaches entre las células del músculo cardíaco. Cuando estos remaches fallan, las células se desintegran bajo la tensión mecánica constante del latido, mueren y son reemplazadas gradualmente por tejido cicatricial y grasa. Esta cicatrización altera tanto la capacidad de bombeo del corazón como sus señales eléctricas, lo que propicia arritmias peligrosas.
El grupo del jeque desarrolló previamente un terapias de genes que se dirige a la mutación más común de la miocardiopatía amiotrófica (MAC), en una proteína desmosómica llamada placofilina-2. Esta terapia específica para la mutación ya se encuentra en ensayos clínicos en fase inicial. Sin embargo, la MCA puede estar causada por mutaciones en varios genes desmosómicos diferentes, y algunos de estos genes son demasiado grandes para adaptarse a los sistemas estándar de administración de terapia génica. Esto ha dejado a muchos pacientes sin una vía clara de tratamiento.
En el nuevo estudio, publicado Hoy en el diario Circulación: insuficiencia cardíacaEl equipo adoptó un enfoque diferente. En lugar de corregir cada gen defectuoso uno por uno, se centraron en un punto débil común a muchas formas de MCA: la pérdida de una proteína llamada conexina-43.
La conexina-43 forma canales que permiten que las señales eléctricas pasen rápidamente de una célula cardíaca a otra, lo que ayuda a coordinar cada latido. Suele estar reducida o ausente en la miocardiopatía amiotrófica aguda (MAC), pero no se ha demostrado que repare la estructura mecánica del corazón.
Utilizando un vector de terapia génica para administrar una versión sana del gen de la conexina-43, los investigadores trataron modelos murinos con diversas formas hereditarias de miocardiopatía amiotrófica (MAC). Los resultados fueron sorprendentes.
La restauración de la conexina-43 duplicó con creces la esperanza de vida de los animales. Mejoró la capacidad del corazón para bombear sangre y evitó su agrandamiento, un signo común de agravamiento de la enfermedad. La terapia también condujo a una reducción drástica de las arritmias y mejoró la conducción eléctrica cardíaca.
Quizás lo más sorprendente fue que el tratamiento pareció reparar las conexiones físicas entre las células cardíacas. Se restauraron las proteínas desmosómicas que ayudan a mantener las células musculares estrechamente unidas y se corrigieron los defectos estructurales del tejido cardíaco. Estos beneficios se observaron incluso cuando la terapia se administró en etapas avanzadas de la enfermedad, lo que sugiere un margen de tratamiento potencialmente amplio.
Para comprobar si este enfoque podría aplicarse a humanos, el equipo lo probó en células musculares cardíacas cultivadas en laboratorio a partir de células madre pluripotentes inducidas donadas por pacientes con miocardiopatía amiotrófica aguda (MAC). Al igual que en los ratones, el aumento de la conexina-43 ayudó a las células a mantenerse intactas, a latir con mayor regularidad y a recuperar las proteínas clave necesarias para unas conexiones mecánicas fuertes.
Los investigadores profundizaron en cómo una proteína conocida por su función en la señalización eléctrica podría influir en la estructura del corazón. Encontraron evidencia de que la conexina-43 puede llegar al núcleo celular, donde se almacenan y leen las instrucciones genéticas.
“Lo que nos sorprendió fue que la conexina-43 se desplaza al núcleo”, añadió Sheikh. “Este hallazgo sugirió que podría ayudar a reprogramar las células del músculo cardíaco para fortalecer sus conexiones mecánicas y mejorar la función cardíaca. Es posible que la conexina-43 no solo no mantenga la célula unida eléctricamente, sino también estructuralmente”.
Al influir en la actividad génica en el núcleo, la conexina-43 parece estimular la producción de proteínas de unión mecánica que ayudan a unir las células cardíacas. Esta doble función —favorecer la integridad eléctrica y estructural— podría convertirla en un potente objetivo terapéutico.
“Descubrimos que los defectos en estas conexiones celulares podrían corregirse mediante la terapia génica con conexina-43”, añadió Sheikh. “Esto nos dio confianza en que este enfoque podría tener un mayor potencial terapéutico en múltiples formas genéticas de la enfermedad, ya que se sabe que es un defecto común en etapas posteriores. Conceptualmente, ofrece una manera de ayudar a unir de nuevo las células del músculo cardíaco, lo cual nos anima mucho”.
El programa de conexina-43, adquirido por LEXEO Therapeutics, se encuentra actualmente en desarrollo comercial, según Sheikh. Se están realizando estudios preclínicos para evaluar con más detalle la seguridad, la dosificación y los efectos a largo plazo antes de iniciar los ensayos en humanos.
Aunque el trabajo actual se centró en la miocardiopatía amiotrófica (MAC), las implicaciones podrían extenderse más allá de esta afección. La conexina-43 suele estar reducida en otros tipos de miocardiopatía y en la insuficiencia cardíaca, lo que plantea la posibilidad de que una estrategia similar pueda ayudar a un grupo más amplio de pacientes con cardiopatías debilitadas por diferentes causas.
"Queremos entender cuán ampliamente se puede aplicar esta terapia en las enfermedades cardíacas e identificar el momento en el que el tratamiento tiene la mayor probabilidad de tener un resultado positivo", agregó Sheikh.
Por ahora, los hallazgos ofrecen una visión esperanzadora de un futuro en el que una única terapia genética cuidadosamente diseñada podría proteger los corazones de personas que nunca sospecharon que estaban en riesgo, incluidos los atletas jóvenes cuyo primer síntoma de MCA suele ser el último.