Investigadores de la Universidad de Michigan han descubierto una forma de utilizar un "pegamento molecular" para estabilizar una proteína supresora de tumores y reducir el tamaño de los tumores pulmonares resistentes a los fármacos en ratones. Este enfoque podría ayudar a ampliar la eficacia de los tratamientos existentes para los cánceres con mutación en KRAS.
Una nueva estrategia de “pegamento molecular” desarrollada por científicos de la Universidad de Michigan podría ayudar a burlar uno de los trucos más difíciles del cáncer de pulmón: su capacidad de volverse resistente al tratamiento.
En un estudio publicado En The Journal of Clinical Investigation, los investigadores identificaron un nuevo objetivo proteico y desarrollaron un fármaco que, en combinación con terapias existentes, redujo los tumores y retrasó la resistencia en modelos de cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones KRAS.
El cáncer de pulmón es el segundo cáncer más común y la principal causa de muerte por cáncer en Estados Unidos. Más del 80 % de los cánceres de pulmón son de células no pequeñas, y muchos de estos tumores presentan mutaciones en el gen KRAS, que ayuda a controlar el crecimiento y la división celular. Las mutaciones de KRAS se encuentran en aproximadamente el 30 % de los casos de cáncer de pulmón de células no pequeñas y se relacionan con una menor supervivencia y resistencia al tratamiento.
En los últimos años, se han aprobado nuevos medicamentos que atacan directamente a KRAS en los cánceres de páncreas, colon y pulmón.
“Existen varios medicamentos aprobados por la FDA que actúan sobre KRAS en el cáncer de páncreas, colon y pulmón”, declaró en un comunicado de prensa el autor principal, Goutham Narla, profesor de investigación Louis Newburgh de Medicina Interna y miembro del Centro Oncológico Rogel. “Aunque son eficaces, las células tumorales desarrollan resistencia al poco tiempo”.
El equipo de Michigan se propuso comprender por qué se desarrolla esa resistencia y cómo prevenirla.
En lugar de centrarse únicamente en KRAS, los investigadores se centraron en un complejo proteico diferente, llamado proteína fosfatasa 2A o PP2A. La PP2A actúa como supresor tumoral, ayudando a inhibir el desarrollo del cáncer de pulmón. Está compuesta por tres proteínas independientes que deben acoplarse correctamente para que el complejo funcione.
En muchos tipos de cáncer, como el de pulmón, próstata e hígado, la PP2A no se ensambla correctamente. Esta falla elimina un importante freno al crecimiento tumoral. El grupo de Michigan planteó una pregunta simple pero contundente: si pudieran estabilizar la PP2A y ayudar a que se ensamblara, ¿podrían restaurar su capacidad anticancerígena?
Utilizando líneas celulares de cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones en KRAS, el equipo probó dos fármacos anticancerígenos ya utilizados en pacientes: adagrasib y trametinib. Descubrieron que estos fármacos desestabilizaban la PP2A. Esta desestabilización, sugieren los investigadores, podría explicar por qué los tumores que inicialmente responden al tratamiento acaban volviéndose resistentes.
El avance se produjo cuando añadieron un compuesto llamado RPT04402, descrito como un pegamento molecular. En lugar de atacar directamente a las células cancerosas, este pegamento ayuda a mantener unidas las tres partes de PP2A, estabilizando el complejo.
Cuando se añadió RPT04402 a las células cancerosas junto con adagrasib o trametinib, PP2A permaneció intacto y su actividad supresora de tumores se activó. El resultado fue la muerte de las células cancerosas en el laboratorio.
El equipo luego analizó modelos murinos de cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación KRAS para ver si el mismo efecto se mantenía en organismos vivos. Y así fue. El pegamento molecular provocó la reducción de los tumores y, al combinarse con adagrasib o trametinib, retrasó la aparición de resistencia y prolongó la eficacia del tratamiento a más de 150 días en ratones.
Estos hallazgos sugieren que reforzar la maquinaria supresora de tumores del propio cuerpo podría ser una forma poderosa de potenciar las terapias dirigidas existentes y hacer que funcionen durante más tiempo.
Los investigadores enfatizan que, hasta el momento, su trabajo se ha realizado en líneas celulares y animales, no en pacientes. También señalan que es poco probable que este enfoque sea una solución universal para todas las personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas. Según el estudio, los hallazgos representan un subconjunto de casos dentro de la enfermedad con mutación en KRAS.
“Nuestros hallazgos representan entre el 20 y el 30% de todos los casos de cáncer de pulmón de células pequeñas”, añadió Narla.
Aun así, el impacto potencial es significativo. Las mutaciones de KRAS son comunes en varios tipos de cáncer importantes, y la resistencia a fármacos dirigidos sigue siendo un gran desafío en oncología. Al centrarse en la PP2A y usar un pegamento molecular para estabilizarla, el equipo de Michigan ha abierto un nuevo camino para terapias combinadas que podrían mantener los tumores bajo control durante más tiempo.
A continuación, los investigadores planean aplicar esta estrategia en la práctica clínica. Tienen previsto iniciar ensayos clínicos en colaboración con SpringWorks Therapeutics y Merck para evaluar si la combinación de RPT04402 con fármacos existentes puede beneficiar de forma segura a los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación en KRAS.
También esperan ampliar su trabajo más allá del cáncer de pulmón, explorando si la misma combinación de medicamentos podría ayudar a tratar los cánceres de páncreas y de colon con mutaciones KRAS, donde la resistencia a las terapias dirigidas también es un problema acuciante.
Si los ensayos futuros tienen éxito, el enfoque del pegamento molecular podría marcar un cambio en el modo en que los médicos piensan sobre el tratamiento del cáncer: no solo bloquear los genes que impulsan el cáncer, sino también reforzar los supresores tumorales naturales del cuerpo para que las terapias sigan siendo efectivas por más tiempo.
Fuente: Medicina de Michigan