Investigadores liderados por el UMC Utrecht han desarrollado anticuerpos pioneros que inhiben la inflamación en enfermedades autoinmunes al actuar sobre receptores inmunitarios específicos. Este avance abre prometedoras vías para nuevos tratamientos.
Un equipo internacional de investigadores, liderado por el UMC Utrecht, ha anunciado un avance crucial en la lucha contra las enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide (AR), el lupus eritematoso sistémico (LES) y la trombocitopenia inmunitaria (PTI). El equipo ha desarrollado y caracterizado dos anticuerpos pioneros, C01 y C04, que bloquean específicamente el receptor de IgG de alta afinidad FcγRI, también conocido como CD64. Este descubrimiento revolucionario podría abrir la puerta a nuevos tratamientos dirigidos a reducir la inflamación y el daño tisular en diversas enfermedades autoinmunes.
La investigación, publicado Un estudio publicado hoy en Nature Communications, liderado por Jeanette Leusen, catedrática del grupo de investigación en Terapia con Anticuerpos del Centro de Inmunología Traslacional del UMC Utrecht, y llevado a cabo por la doctoranda Tosca Holtrop, fue fruto de la colaboración entre expertos de la Universidad de Kiel (Alemania), el Centro Médico de la Universidad de Leiden, la Universidad de Utrecht y la Universidad Friedrich-Alexander de Erlangen-Núremberg (Alemania).
En las enfermedades autoinmunitarias, el sistema inmunitario ataca erróneamente los propios tejidos del cuerpo, lo que provoca inflamación crónica. El FcγRI desempeña un papel importante en este proceso al unirse a los anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) y desencadenar funciones celulares como la fagocitosis y la producción de citocinas.
Normalmente, el FcγRI se activa mediante inmunocomplejos, es decir, grupos de anticuerpos unidos a patógenos. Sin embargo, en las enfermedades autoinmunitarias, la producción de autoanticuerpos conlleva la formación de inmunocomplejos que activan el FcγRI innecesariamente, lo que provoca inflamación persistente y daño tisular.
Durante más de tres décadas, los científicos han intentado generar anticuerpos contra el dominio de unión a IgG del CD64, pero la alta afinidad del receptor por la IgG lo hacía difícil.
Los investigadores superaron este obstáculo utilizando el método de inmunización UMAB combinado con novedosas bibliotecas de anticuerpos de presentación en fagos. Este enfoque les permitió descubrir los anticuerpos únicos Fc-silent C01 y C04, que se unen exclusivamente a través de sus dominios Fab a FcγRI.
Los estudios cuantitativos de unión revelaron que ambos anticuerpos tienen mayor afinidad por FcγRI que la IgG humana, lo que les permite desplazar eficazmente la IgG o los inmunocomplejos patógenos. Es importante destacar que ninguno de los anticuerpos activó FcγRI, lo que los distingue de intentos anteriores que, inadvertidamente, provocaron mayor inflamación.
En modelos de laboratorio, C01 y C04 inhibieron eficazmente la unión de plaquetas opsonizadas a células inmunitarias en pacientes con PTI y redujeron significativamente la depleción plaquetaria dependiente de IgG en modelos preclínicos. Además, en modelos de artritis reumatoide, los anticuerpos inhibieron la unión de complejos inmunitarios de autoanticuerpos derivados de pacientes a monocitos, macrófagos y neutrófilos.
«Creo que, tras más de una década de búsqueda y gracias a un verdadero trabajo en equipo, hemos encontrado la aguja en el pajar», añadió Leusen. «Cada investigador colaborador aportó una pieza fundamental, desde el descubrimiento de anticuerpos y la determinación de su estructura hasta las pruebas con muestras de pacientes y los modelos preclínicos. Solo juntos pudimos lograrlo. Estos anticuerpos no solo constituyen una herramienta única para el estudio de la biología de FcγRI, sino que también resultan prometedores como candidatos terapéuticos para enfermedades autoinmunes e infecciosas».
Los próximos pasos del equipo de investigación incluyen mejorar la afinidad de los anticuerpos, humanizar los anticuerpos derivados inicialmente de ratones para reducir la inmunogenicidad y buscar socios para el desarrollo clínico.
Los anticuerpos ya han sido patentados por Utrecht Holdings, lo que pone de relieve el importante potencial de este descubrimiento.
Fuente: Centro Médico Universitario Utrecht