Investigadores de la Universidad de Pensilvania han diseñado una terapia génica dirigida al cerebro que reduce el dolor en ratones sin activar las vías de recompensa asociadas con la adicción. Este trabajo podría sentar las bases para tratamientos no adictivos para el dolor crónico.
Para millones de personas que viven con dolor crónico, el alivio suele conllevar una peligrosa contrapartida: los opioides, que pueden aliviar el sufrimiento, conllevan un alto riesgo de adicción y sobredosis. Un nuevo estudio preclínico sugiere que podría ser posible una vía diferente.
Investigadores dirigidos por la Universidad de Pensilvania han desarrollado una terapia genética experimental que se dirige a los centros de procesamiento del dolor en el cerebro y parece proporcionar un alivio del dolor duradero en ratones sin activar los circuitos de recompensa del cerebro que impulsan la adicción.
El enfoque, descrito En la revista Nature, actúa como un control de volumen que reduce solo el canal del dolor, dejando otras funciones cerebrales prácticamente intactas. Aún se encuentra en una fase inicial de investigación en animales, pero los científicos afirman que podría ayudar a las personas cuyas vidas están dominadas por el dolor crónico.
El equipo partió con un objetivo claro.
"El objetivo era reducir el dolor y al mismo tiempo disminuir o eliminar el riesgo de adicción y efectos secundarios peligrosos", dijo en un comunicado de prensa el coautor principal Gregory Corder, profesor adjunto de psiquiatría y neurociencia en la Facultad de Medicina Perelman de Pensilvania.
La morfina y otros analgésicos opioides actúan uniéndose a receptores en el cerebro y la médula espinal, atenuando las señales de dolor. Sin embargo, dado que actúan ampliamente en diversas regiones cerebrales, también pueden ralentizar la respiración, nublar el pensamiento y activar las vías de recompensa, lo que hace que las drogas sean altamente adictivas. Con el tiempo, los pacientes pueden desarrollar tolerancia, necesitando dosis más altas para obtener el mismo alivio.
Para diseñar una alternativa más precisa, el equipo primero utilizó imágenes avanzadas para estudiar las células cerebrales que actúan como rastreadores del dolor. Al observar cómo respondían estas células cuando la morfina aliviaba el dolor en modelos animales, los investigadores obtuvieron nuevos conocimientos sobre los circuitos cerebrales específicos involucrados en el alivio del dolor.
Posteriormente, desarrollaron una plataforma de pruebas de comportamiento en ratones, impulsada por inteligencia artificial, capaz de monitorizar movimientos y comportamientos naturales y traducirlos en una lectura de los niveles de dolor. Este sistema de IA ayudó a los científicos a determinar en qué medida un tratamiento determinado reducía realmente el dolor, en lugar de basarse en mediciones más rudimentarias.
Utilizando esta lectura como mapa, el equipo diseñó una terapia génica dirigida que imita los efectos beneficiosos de la morfina, evitando los adictivos. La terapia está diseñada para desactivar específicamente las señales de dolor en el cerebro. Al activarse, proporcionó un alivio duradero en ratones sin afectar la sensibilidad normal ni activar las vías de recompensa asociadas con la adicción.
El trabajo marca un hito para el campo, señaló Corder.
"Hasta donde sabemos, esto representa la primera terapia génica del mundo dirigida al sistema nervioso central para el dolor y un modelo concreto para una medicina del dolor no adictiva y específica para cada circuito", añadió Corder.
El estudio es el resultado de más de seis años de investigación, financiado con el Premio al Nuevo Innovador de los Institutos Nacionales de Salud y otras subvenciones federales y de fundaciones. Llega en un momento en que Estados Unidos sigue lidiando con crisis simultáneas de dolor crónico y abuso de opioides.
En 2019, cientos de miles de muertes en todo el mundo se atribuyeron al consumo de drogas, la gran mayoría relacionadas con los opioides. En Filadelfia, casi la mitad de los residentes que respondieron a una encuesta reciente informaron conocer a alguien con trastorno por consumo de opioides, y un tercio afirmó conocer a alguien que había fallecido por sobredosis.
Al mismo tiempo, el dolor crónico se ha calificado como una epidemia silenciosa. Afecta a aproximadamente 50 millones de estadounidenses y cuesta cientos de miles de millones de dólares al año en facturas médicas y pérdida de productividad, incluyendo ausencias laborales y reducción del potencial de ingresos. Muchos pacientes se sienten atrapados entre el dolor sin tratar y los riesgos del consumo prolongado de opioides.
Al centrarse en los circuitos cerebrales que utiliza la morfina para aliviar el dolor, pero no en los que generan el ansia y la dependencia, la nueva estrategia de terapia genética pretende aliviar una crisis sin alimentar otra.
El trabajo también destaca cómo herramientas como la IA pueden acelerar el descubrimiento de fármacos. La plataforma de comportamiento de ratones permitió a los investigadores capturar cambios sutiles en la postura, el movimiento y otros comportamientos naturales que se correlacionan con el dolor, y luego usar esos patrones para probar y refinar rápidamente posibles tratamientos.
El equipo de investigación incluye científicos de la Facultad de Medicina Perelman y la Facultad de Enfermería de Pensilvania, así como colaboradores de la Universidad Carnegie Mellon y la Universidad de Stanford. Algunos autores figuran como inventores en una solicitud de patente provisional relacionada con las secuencias genéticas personalizadas utilizadas en la terapia.
El siguiente paso es acercar el enfoque a las pruebas en humanos. El equipo colabora actualmente con Michael Platt, profesor de neurociencia y psicología en la Universidad James S. Riepe de Pensilvania, para impulsar la investigación como posible puente hacia futuros ensayos clínicos.
Platt destacó tanto la promesa como el largo camino por delante.
“El camino desde el descubrimiento hasta la implementación es largo, y este representa un primer paso importante”, añadió Platt. “Como científico y familiar de personas afectadas por dolor crónico, el potencial de aliviar el sufrimiento sin agravar la crisis de opioides es emocionante”.
Antes de poder probar cualquier terapia génica para el dolor en personas, sería necesario someterla a estudios exhaustivos de seguridad y eficacia en modelos animales adicionales, seguidos de una revisión regulatoria. Aún quedan dudas sobre la duración de los efectos, la mejor manera de administrar la terapia y qué pacientes podrían beneficiarse más.
Aun así, el concepto de un interruptor de apagado específico del circuito cerebral para el dolor ofrece una visión de un futuro en el que tratar el dolor crónico no tiene por qué implicar correr el riesgo de sufrir adicción.
Si la ciencia se sostiene mediante más pruebas, el trabajo podría eventualmente ayudar a bajar el volumen para las personas cuyo dolor ha estado estancado al máximo durante años, sin forzarlas a elegir entre alivio y seguridad.
Fuente: Penn Medicine