Investigadores de la Universidad de Georgetown han descubierto una manera de reprogramar células inmunitarias clave para que recuerden y ataquen el cáncer con mayor potencia y duración. Este descubrimiento de laboratorio podría ampliar el uso de los fármacos PARP existentes y fortalecer las inmunoterapias de vanguardia.
Investigadores del Centro Oncológico Integral Lombardi de la Universidad de Georgetown han descubierto una forma de convertir una clase conocida de medicamentos contra el cáncer en herramientas poderosas para potenciar el sistema inmunológico.
En experimentos con células de laboratorio y modelos de ratón, el equipo demostró que los medicamentos conocidos como inhibidores de PARP pueden reprogramar un grupo crucial de células inmunes, llamadas células T CD8, para que recuerden mejor los tumores y los ataquen con mayor fuerza y durante períodos de tiempo más prolongados.
La obra, publicado Hoy, en la revista Nature Immunology, se sugiere que los medicamentos que ya se utilizan para tratar algunos tipos de cáncer podrían reutilizarse para hacer que las inmunoterapias sean más efectivas en una gama más amplia de tumores.
Los hallazgos apuntan a una nueva forma de pensar sobre cómo aprovechar las propias defensas del cuerpo, según Samir N. Khleif, director del Centro de Investigación de Inmunoterapia Avanzada y director del Laboratorio de Investigación de Inmuno-Oncología de Asa en Lombardi, Georgetown.
“Esto abre la puerta a una nueva área de investigación para comprender cómo funciona nuestro sistema inmunológico y, lo que es más importante, abre el camino para el desarrollo de nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer”, afirmó Khleif en un comunicado de prensa.
PARP (abreviatura de poli[ADP-ribosa] polimerasa) es una enzima que ayuda a las células a detectar y reparar el ADN dañado. Cuando PARP es hiperactiva en las células cancerosas, puede ayudar a los tumores a sobrevivir y crecer. Los inhibidores de PARP, como el olaparib, están diseñados para bloquear este proceso de reparación, provocando la muerte de las células cancerosas con ciertos defectos en la reparación del ADN.
Hasta ahora, los inhibidores de PARP se han utilizado principalmente en cánceres con mutaciones específicas, como las mutaciones BRCA, que hacen que las células tumorales sean especialmente dependientes de PARP. El nuevo estudio aporta otra dimensión: en lugar de centrarse únicamente en las células cancerosas, los investigadores analizaron qué sucede cuando se bloquea PARP en las células inmunitarias.
Descubrieron que inhibir PARP en las células T CD8 (los glóbulos blancos que reconocen y destruyen las células infectadas o cancerosas) mejoraba drásticamente el funcionamiento de estas células contra los tumores.
En el laboratorio y en ratones, la inhibición de PARP impulsó a los linfocitos T CD8 a un estado especial de "memoria". Los linfocitos T de memoria son los centinelas a largo plazo del sistema inmunitario. Tras un primer contacto con un virus, una bacteria o un tumor, permanecen, listos para responder rápidamente si la amenaza regresa.
El equipo de Georgetown demostró que las células T CD8+ bloqueadas por PARP se desarrollaron en una forma de memoria superior. Estas células reprogramadas se activaron con mayor eficacia, persistieron durante más tiempo y lanzaron ataques más potentes contra las células cancerosas. Este cambio se debió a cambios en el metabolismo y la actividad genética de las células, que esencialmente las reconfiguraron para ser más resistentes y duraderas en la lucha contra el cáncer.
Khleif describió estas células como un tipo de célula T de memoria particularmente potente.
“Las nuevas células T que identificamos son células T de memoria superiores. Presentan una respuesta más potente a antígenos extraños y una supervivencia prolongada, lo que resulta en una actividad antitumoral mayor y más robusta. Son cruciales para una respuesta inmunitaria antitumoral fuerte y duradera, lo que puede estar vinculado a una mejor evolución del paciente”, añadió. “Al estimular estas células T, los inhibidores de PARP podrían potencialmente aumentar la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer”.
Una implicación importante es que los inhibidores de PARP podrían ayudar al sistema inmunitario a combatir tumores incluso cuando el cáncer no presenta las mutaciones clásicas de reparación del ADN que lo hacen sensible a estos fármacos. Esto podría ampliar el uso de los inhibidores de PARP más allá de su nicho actual y abarcar muchos más tipos de cáncer.
También abre la posibilidad de combinar inhibidores de PARP con inmunoterapias existentes. Las herramientas actuales de inmunoterapia contra el cáncer incluyen fármacos que reducen el efecto de las células T, así como enfoques personalizados como la terapia celular adoptiva (ACT) y la terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR), donde se modifican y reinfunden las propias células T del paciente para atacar el cáncer.
Hasta el momento, no existen ensayos clínicos que combinen inhibidores de PARP con terapias de ACT o células T CAR. Basándose en sus hallazgos, Khleif y sus colegas están explorando el diseño de dichos ensayos para pacientes con cánceres de difícil tratamiento, como el de ovario, mama y próstata.
El nuevo estudio se basa en trabajos anteriores del mismo grupo, también publicado en Nature Immunology, en el que demostraron que apuntar a una ruta de señalización diferente en las células T, conocida como vía MEK, también podría reprogramar las células T y mejorar el tratamiento del cáncer en ciertos entornos.
“Juntos, nuestros dos estudios recientes abren el camino para un nuevo e importante campo de investigación, que se centra en las vías de señalización mediante el uso de pequeñas moléculas para reprogramar las células T en subtipos nuevos y específicos”, añadió Khleif.
Los inhibidores de moléculas pequeñas, como el olaparib, son herramientas atractivas para este tipo de ajuste. A diferencia de los grandes anticuerpos, pueden penetrar fácilmente en las células y alcanzar sus dianas internas. Sus efectos pueden ajustarse o revertirse modificando la dosis, y muchos pueden administrarse por vía oral, lo que los hace relativamente cómodos para los pacientes.
En este caso, los investigadores utilizaron inhibidores de PARP como interruptores de moléculas pequeñas para dar forma al destino de las células T CD8, dirigiéndolas hacia un estado de memoria central que parece especialmente valioso para el control de tumores a largo plazo.
El estudio fue un esfuerzo preclínico experimental con modelos animales, por lo que aún no demuestra que el mismo enfoque funcione en personas. Sin embargo, sienta las bases para traducir el concepto a ensayos clínicos en humanos y ofrece una hoja de ruta para probar estas combinaciones de forma segura.
Si la estrategia se mantiene en los pacientes, podría ayudar a abordar un desafío importante en oncología: muchas personas no responden a la inmunoterapia o ven cómo sus respuestas se desvanecen con el tiempo. Fortalecer y prolongar la memoria de las células T podría ser una forma de convertir más de esas respuestas iniciales en remisiones duraderas.
En la investigación participaron científicos de Georgetown Lombardi, el Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud y AstraZeneca Oncology R&D en el Reino Unido.
Varios autores, incluido Khleif, son inventores de solicitudes de patente relacionadas con métodos para producir células T CD8 de memoria central mejoradas mediante la inhibición de PARP, y algunos mantienen relaciones financieras con empresas biotecnológicas y farmacéuticas. Los demás autores no declararon conflictos de intereses.
Por ahora, los hallazgos dan impulso a una tendencia más amplia en la investigación del cáncer: en lugar de depender de un solo tipo de tratamiento, los científicos están aprendiendo cómo combinar medicamentos específicos e inmunoterapias de formas más inteligentes, con el objetivo de entrenar al sistema inmunológico no solo para atacar los tumores hoy, sino para recordarlos en los años venideros.