Un equipo de investigación en Japón ha descubierto una manera de debilitar el tejido denso, similar a una cicatriz, que impide que los medicamentos lleguen a los tumores pancreáticos. Al actuar sobre la señalización del colágeno, impulsaron el movimiento de terapias con anticuerpos y nanomedicina mediante un modelo de cáncer en 3D.
El cáncer de páncreas es conocido por ser uno de los más difíciles de tratar. Ahora, científicos japoneses afirman haber descubierto una forma de debilitar una de sus mayores defensas: una densa pared de tejido cicatricial que impide que los medicamentos potentes lleguen a las células tumorales.
En un nuevo estudio publicado En la revista Small, investigadores de la Universidad de Okayama y la Universidad de Tohoku informan que bloquear una vía clave de señalización del colágeno puede abrir esta barrera fibrótica y mejorar la administración de grandes y modernos medicamentos contra el cáncer en un modelo de laboratorio de cáncer de páncreas.
El trabajo se centra en el colágeno, una proteína estructural que contribuye a dar forma y resistencia a los tejidos. En los tumores pancreáticos, el colágeno se acumula en capas gruesas, creando un microambiente rígido y fibrótico que actúa como una armadura alrededor de las células cancerosas. Esta armadura se ha atribuido durante mucho tiempo al bajo rendimiento de muchas terapias, incluyendo los anticuerpos y las nanomedicinas, que son más grandes que las moléculas de la quimioterapia tradicional.
El estudio, dirigido por Hiroyoshi Y. Tanaka, profesor adjunto de la Facultad de Medicina, Odontología y Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Okayama, va un paso más allá. Demuestra que el colágeno no solo es una barrera física, sino también un mensajero bioquímico que agrava activamente la fibrosis y bloquea la penetración de fármacos.
Tanaka y sus colegas se centraron en el receptor de dominio discoidina 1, o DDR1, un receptor en la superficie celular que se activa con el colágeno. Cuando el colágeno se une al DDR1, activa vías de señalización que promueven una mayor fibrosis, reforzando la capa externa del tumor.
"Nuestros hallazgos revelan que la señalización del colágeno, no sólo su densidad física, juega un papel crucial a la hora de obstaculizar la administración de fármacos", afirmó Tanaka en un comunicado de prensa.
El equipo construyó un modelo avanzado de cultivo celular tridimensional que imita el entorno fibrótico del cáncer de páncreas humano. A diferencia de los cultivos celulares planos en placa, los modelos 3D capturan mejor cómo interactúan las células y la matriz extracelular, incluido el colágeno, en tumores reales.
Utilizando este modelo, los investigadores analizaron qué sucede al bloquear la señalización de DDR1. Descubrieron que la inhibición de DDR1 suprimía la señalización impulsada por el colágeno y permitía que fármacos macromoleculares, como terapias con anticuerpos y nanomedicamentos, se difundieran con mayor facilidad a través del tejido fibrótico.
“Al inhibir DDR1, podemos interrumpir esta cascada de señalización, aflojar la barrera fibrótica y permitir un mejor acceso a los agentes terapéuticos”, añadió Tanaka.
Durante el proceso, los investigadores descubrieron una complicación sorprendente y potencialmente importante relacionada con una clase de fármacos llamados inhibidores de MEK. Estos fármacos, que actúan sobre una vía promotora del crecimiento en las células cancerosas, se han probado en el cáncer de páncreas, pero no han aportado los beneficios esperados en los ensayos clínicos.
En el modelo 3D, los inhibidores de MEK sí atacaron las células cancerosas, pero también aumentaron la producción de colágeno I, un componente importante de la barrera fibrótica. Este colágeno adicional engrosó el tejido que rodea el tumor y dificultó aún más la penetración de los fármacos.
“Descubrimos que si bien los inhibidores de MEK pueden atacar las células cancerosas, también fortalecen involuntariamente la barrera fibrótica, lo que dificulta aún más la penetración del fármaco”, añadió Tanaka.
El equipo describió esto como una exacerbación de la barrera fibrótica inducida por la terapia. En otras palabras, un fármaco diseñado para combatir el cáncer podría estar ayudando al tumor a defenderse reforzando la barrera de colágeno.
Fundamentalmente, al bloquear la señalización de DDR1, este efecto secundario perjudicial se revirtió. La barrera fibrótica se relajó y el movimiento del fármaco mejoró de nuevo. Esto sugiere que la combinación de inhibidores de DDR1 con fármacos como los inhibidores de MEK podría aumentar la eficacia de estos tratamientos al evitar que el tumor fortalezca sus defensas.
“Reconocer y contrarrestar este efecto podría cambiar fundamentalmente la forma en que se diseñan las terapias combinadas para el cáncer de páncreas”, añadió Tanaka.
El cáncer de páncreas presenta una de las tasas de supervivencia más bajas entre los cánceres mayores, en parte porque suele diagnosticarse tardíamente y es resistente a numerosos tratamientos. Su microambiente fibrótico es una de las principales razones. Los nuevos hallazgos destacan que abordar este entorno no solo consiste en derribar barreras físicas, sino también en alterar las redes de señalización que las sustentan.
Más allá del cáncer de páncreas, el trabajo podría tener implicaciones para otras enfermedades fibróticas, en las que la acumulación de colágeno limita la eficacia de los fármacos para alcanzar sus objetivos. Afecciones como la fibrosis hepática, la fibrosis pulmonar y ciertas cardiopatías también presentan un exceso de colágeno y rigidez tisular.
Al redefinir el colágeno como un componente estructural y de señalización, el estudio apunta hacia una estrategia más amplia: combinar medicamentos que atacan las células cancerosas o el tejido enfermo con agentes que reprogramen o relajen la matriz fibrótica circundante.
Los investigadores afirman que el siguiente paso es validar la inhibición de DDR1 en modelos más avanzados y, eventualmente, en entornos clínicos. Su objetivo es diseñar tratamientos combinados que actúen simultáneamente sobre las células tumorales y su entorno fibrótico, con el fin de que los fármacos que salvan vidas lleguen donde más se necesitan.
Mientras el cáncer de páncreas continúa desafiando a los oncólogos de todo el mundo, este esfuerzo colaborativo de las universidades de Okayama y Tohoku ofrece una dirección esperanzadora: en lugar de simplemente fabricar medicamentos más fuertes, cambiar el campo de batalla para que las terapias existentes y futuras finalmente puedan triunfar.
Fuente: Universidad de Okayama