Investigadores del MD Anderson han identificado una proteína supresora de tumores que se inhibe por el exceso de glutamina en cánceres de cabeza y cuello, lo que atenúa la respuesta inmunitaria. El bloqueo del metabolismo de la glutamina restableció la actividad inmunitaria en modelos preclínicos, lo que apunta a una nueva vía para ayudar a los tumores resistentes a responder al tratamiento.
Una proteína que ayuda al sistema inmunológico a detectar y atacar las células cancerosas puede ser desactivada por un nutriente común en el entorno del tumor, según una nueva investigación del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas.
En modelos preclínicos de cáncer de cabeza y cuello, los científicos descubrieron que altos niveles de glutamina, un aminoácido que impulsa el crecimiento celular, pueden silenciar una proteína supresora de tumores llamada BATF2. Cuando BATF2 se desactiva, la capacidad del sistema inmunitario para reconocer y combatir los tumores se ve debilitada.
La obra, publicado En Nature Communications y dirigido por Yu Leo Lei, profesor asociado en los departamentos de Cirugía de Cabeza y Cuello, Biología del Cáncer y Patología Molecular Traslacional, se señala una nueva estrategia potencial: apuntar al metabolismo de la glutamina para despertar las defensas inmunes en tumores que han sido difíciles de tratar.
Lei explicó que los investigadores están comenzando a mirar más allá de los genes supresores de tumores clásicos que son dañados directamente por las mutaciones.
Los supresores tumorales canónicos mutan o se pierden con frecuencia a nivel genético. Nuevas evidencias resaltan la importancia de un nuevo tipo de supresor tumoral que no muta con frecuencia, pero que se inhibe epigenéticamente mediante señales metabólicas únicas en el microambiente tumoral, afirmó en un comunicado de prensa.
BATF2 se enmarca en esta nueva categoría. En lugar de mutar comúnmente, puede silenciarse epigenéticamente, lo que significa que su actividad se desactiva sin alterar la secuencia de ADN subyacente. El desencadenante, según demuestra este estudio, es el entorno metabólico que rodea al tumor, especialmente la abundancia de glutamina.
BATF2 normalmente ayuda a coordinar la vigilancia inmunitaria antitumoral. Se expresa en gran medida en las células epiteliales, que recubren superficies como la boca y la garganta, y en las células mieloides, un grupo de células inmunitarias. La proteína puede activar directamente la vía STING, un componente clave del sistema inmunitario innato que estimula la producción de interferones de tipo I. Estas moléculas de señalización ayudan a reclutar y activar los linfocitos T, que pueden atacar las células cancerosas.
En muestras tumorales de pacientes, los investigadores descubrieron que niveles más altos de BATF2 estaban estrechamente relacionados con interferón más potente y las llamadas firmas inmunitarias Th1, ambos signos de una respuesta inmunitaria activa que combate el cáncer. En otras palabras, cuando BATF2 es abundante, el sistema inmunitario tiene mayor probabilidad de actuar contra el cáncer.
Sin embargo, muchos cánceres, incluidos los tumores de cabeza y cuello, son resistentes a las terapias que intentan estimular la vía STING. Estudios recientes en biología del cáncer sugieren que el metabolismo dentro y alrededor de los tumores puede reconfigurar la actividad genética mediante cambios epigenéticos, lo que podría explicar parte de esta resistencia.
El equipo del MD Anderson se centró en la glutamina, un nutriente que las células cancerosas de rápida división suelen consumir en grandes cantidades. Observaron que los niveles de BATF2 y de los genes relacionados con el interferón tendían a ser bajos cuando los niveles de genes implicados en el metabolismo de la glutamina eran altos, lo que indica una relación inversa.
En cinco modelos preclínicos de cáncer de cabeza y cuello, los investigadores analizaron qué sucede cuando los tumores se exponen a un entorno rico en glutamina. Descubrieron que el exceso de glutamina provocaba el silenciamiento epigenético del gen BATF2. A medida que los niveles de BATF2 disminuían, la producción de interferón disminuía, el consumo de oxígeno por parte de las células cancerosas aumentaba y los tumores podían crecer mejor y evadir la detección inmunitaria.
El equipo luego invirtió el experimento. Al usar fármacos para bloquear el metabolismo de la glutamina, la producción de interferón se restableció significativamente. Las células cancerosas se volvieron más sensibles a los fármacos que actúan sobre la vía STING, y la respuesta inmunitaria antitumoral general mejoró en estos modelos.
Los hallazgos resaltan una nueva forma de pensar sobre los supresores de tumores en el contexto de la inmunoterapia.
"Este estudio caracteriza un nuevo supresor de tumores del cáncer oral que impulsa la vigilancia inmunológica pero es inhibido por altos niveles de glutamina", agregó Lei.
Para pacientes con cáncer de cabeza y cuello, que puede ser difícil de tratar y a menudo recurre, el estudio sugiere un posible enfoque futuro: controlar los niveles de glutamina o bloquear su metabolismo para potenciar la actividad de BATF2 en el microambiente tumoral. Esto, a su vez, podría fortalecer la respuesta inmunitaria y ayudar a que los tumores que previamente resistían a los tratamientos dirigidos a STING se vuelvan más sensibles.
La investigación aún se encuentra en fase preclínica, lo que significa que se ha probado en laboratorio y en modelos animales, pero aún no se ha realizado en ensayos clínicos en humanos. Se necesitará más investigación para determinar si los fármacos bloqueadores de la glutamina son seguros y eficaces en personas con cáncer de cabeza y cuello, cuál es la mejor manera de combinarlos con las terapias existentes y qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse.
Más allá de un tipo de cáncer, el estudio se suma a la creciente evidencia de que los nutrientes que rodean un tumor pueden influir en la activación y desactivación de los genes y en el comportamiento del sistema inmunitario. A medida que los científicos continúan mapeando estas conexiones, esperan diseñar tratamientos que vayan más allá de atacar directamente las células cancerosas. El objetivo es reconfigurar el entorno tumoral para que las defensas del cuerpo puedan actuar con mayor eficacia.
Fuente: Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas