Como genetistas de ratones, pasamos mucho tiempo esperando que los ratones produzcan más ratones. Su pequeño tamaño, facilidad de cuidado y buena disposición para aparearse han hecho de los ratones la "Mamífero de elección" para los científicos por más de un siglo De hecho, estas bolas de pelaje retorcidas que causan miedo en los corazones de algunos tienen una deuda de gratitud por todo lo que han enseñado a los investigadores sobre la salud humana y cómo se construyen y funcionan los cuerpos de los mamíferos.

En nuestro laboratorio Usamos ratones para entender cómo evolucionaron las extremidades. En particular, estamos fascinados por los cambios genéticos realizados durante decenas de millones de años desde que el primer animal de cuatro patas se dejó caer al agua y aterrizó. Es notable que la aleta del delfín y el ala del murciélago, por ejemplo, se deriven de un antepasado común. Nuestro objetivo es descubrir cuál de las diferencias en su ADN causó cambios dramáticos en las formas de los diferentes mamíferos. Específicamente, trabajamos con un pequeño roedor que habita en el desierto llamado jerboa, que tiene extremidades traseras casi absurdamente largas. Una estrategia muy poderosa para comprender los enormes pies del jerboa sería diseñar un ratón con genes de desarrollo de extremidades de jerboa y ver si esos cambios genéticos hacen que un ratón con patas más largas.

Pero si queremos comprender la complicada historia genética de la evolución de la extremidad de jerboa, debemos estudiar varios genes a la vez. Esto causa un problema similar al de los investigadores biomédicos que trabajan con ratones para comprender las enfermedades genéticas humanas. Aunque los ratones y los humanos son similares en muchos aspectos y son vulnerables a algunas de las mismas enfermedades genéticas, nuestras enfermedades más comunes son causadas por más de un gen.

Esto conduce a un gran problema con el uso de ratones para comprender tanto la evolución de los mamíferos como los trastornos genéticos humanos: la probabilidad. Si los científicos alteran un gen en un ratón, no todos los descendientes heredarán el rasgo en la próxima generación. Nuestro laboratorio es el primero en desarrollar una estrategia para aumentar estas probabilidades.

Herencia y herencia súper

Empecemos con lo básico. Cada animal tiene dos versiones de cada gen. Cada padre pasará solo una versión a cada descendencia. Por lo tanto, la herencia de diferentes rasgos genéticos es un poco como un lanzamiento de moneda donde una versión particular se hereda el 50 por ciento del tiempo.

La creación de un ratón que heredó las versiones mutadas de tres genes causantes de enfermedades de cada padre tiene la misma probabilidad que seis monedas lanzadas simultáneamente, todas aterrizando en "cabezas". Pero, ¿qué pasaría si las monedas pudieran ser ponderadas de manera desigual para que tengan una mayor probabilidad de caerse? ¿aviso?

El concepto de apilar las probabilidades en favor de una de las dos versiones de un gen subyace en los esfuerzos para diseñar unidades genéticas. Un impulso genético se define simplemente como un fragmento de ADN que se hereda con más frecuencia de lo que puede explicarse por azar al azar a lo largo de varias generaciones para que se extienda por toda la población. Investigadores recientes en el Reino Unido demostraron que las unidades genéticas pueden ser capaces de desacelerar la propagación de enfermedades transmitidas por mosquitos, como la malaria.

Sistemas de accionamiento de genes que están en desarrollo dependen de los dos componentes de la maquinaria de edición de genes CRISPR-Cas9; La proteína Cas9 actúa como un par de tijeras y corta el ADN, y una breve secuencia guía le indica a las tijeras exactamente dónde cortar. En una unidad genética, un gen donador, que es la versión que queremos introducir en el animal, está diseñado para usar estos componentes de modo que pueda reemplazar la versión no diseñada, o el llamado gen receptor. Cuando el gen receptor no diseñado se corta, el gen donante repara el corte copiándose en el sitio del receptor para que haya dos copias idénticas del gen donante.

Por lo tanto, el gen donante actúa como la característica de buscar y reemplazar de un programa de procesamiento de textos. El gen receptor se convierte para que un mosquito, por ejemplo, tenga dos copias del gen donador diseñado para pasar a su descendencia. De esta manera, una pequeña cantidad de mosquitos genéticamente modificados que se aparean con mosquitos silvestres pasarían el gen genéticamente modificado a toda su descendencia. Esos entonces se aparearían con más mosquitos salvajes y pasarían el gen diseñado a todos sus descendientes. Y así sucesivamente hasta que el gen diseñado se haya incorporado al ADN de toda una población. Si el gen diseñado hace que los mosquitos se vuelvan resistentes a la infección por malaria, una unidad genética podría hacer que su picadura sea una simple molestia.

¿Encuentra y reemplaza el trabajo en ratones?

Tal enfoque ha funcionado bien en poblaciones de laboratorio de insectos, pero los insectos y mamíferos se separaron de un ancestro común hace más de 700 hace millones de años. ¿Podrían sistemas similares funcionar en ratones para aumentar la probabilidad de herencia? Para probar esto, diseñamos un sistema similar a una unidad de genes con un gen donante de ratón que podría fabricar una proteína fluorescente roja. Si el "buscar y reemplazar" funcionara, los ratones bebés brillarían en rojo bajo una luz especial.

Nos emocionó ver que cuando CRISPR cortó el ADN durante la producción de huevos en hembras, el gen donante a menudo podía reemplazar la versión receptora. Muchos de los ratones bebés que heredaron el cromosoma receptor se iluminaron de rojo. De hecho, nuestro gen donante era Heredado tanto como 86 por ciento del tiempo - una moneda muy pesada - en comparación con solo el porcentaje 50 habitual.

Sin embargo, este hallazgo y reemplazo genético no funcionó tan bien como en los insectos, y no funcionó en la producción de esperma en los machos. Creemos que entendemos por qué, y creemos que podemos hacer algunas mejoras en la tecnología para que sea más eficiente en ratones.

¿Que viene despues?

Algunos han sugerido que un impulso genético sería una forma más segura y efectiva de eliminar una ubicación de ratones y ratas invasoras, que devastan la biodiversidad de la isla y contribuyen a la extinción, que los venenos de amplio espectro. Sin embargo, otros tienen preocupaciones sobre las consecuencias no deseadas de liberar animales genéticamente modificados en la naturaleza. Sin embargo, antes de que un impulso genético se convierta en realidad en los roedores, se necesitaría mucho trabajo para aumentar la eficiencia de búsqueda y reemplazo y reducir la frecuencia de errores que harían que los animales sean resistentes al impulso. Por lo tanto, creemos que los científicos deberían usar este tiempo para considerar cuidadosamente y discutir con el público qué se puede y qué se debe hacer, o no, utilizando los impulsores de genes de roedores salvajes.

Para un beneficio más inmediato para la sociedad, creemos que esta tecnología puede resolver problemas para los científicos básicos y biomédicos. Las tasas más altas de herencia significan que los genetistas de ratones podrían reducir la cantidad de animales necesarios para los estudios. Por lo tanto, podríamos usar ratones para comprender el impacto simultáneo de una multitud de cambios genéticos que reconfiguraron las especies durante la evolución. O podríamos estudiar cómo una colección de mutaciones podría desencadenar enfermedades humanas complejas que antes eran imposibles de estudiar en ratones.

Autores: Kim Cooper, Profesor Asistente de Ciencias Biológicas, Universidad de California en San Diego y Hannah Grunwald, Estudiante graduado, Universidad de California en San Diego

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